兒童智力低下的案例
兒童智力低下的案例
兒童智力的發育關乎到他整個人生的發展，也是一個家庭重視的問題，下面小編為你介紹關于兒童智力低下的案例，為引起家庭的重視。
1 病史
患兒，男性，8 歲，湖南人，2014 年 9 月因“智力低下、語言發育遲緩、身材矮小顏面部發育畸形”來本院就診。
患兒系第 1 胎 39+1 周順產，出生體重 2920 g。無出生窒息史。
患兒運動發育正常，3 個月抬頭，7 個月獨坐，12 個月獨站并且 2 歲獨走。8 歲時，患兒身高 103.3 cm，坐高 60.0 cm，體重 16.45 kg。
患兒智力落后，不會說話。
否認出生缺陷家族史、毒物及輻射接觸史、藥物史，否認親屬有遺傳病發生史。
2 體格檢查
患兒額部扁平，發際線高，短人中，低位耳。第二性征發育顯示胡須 I 期，腋毛 I 期，陰毛 I 期，外生殖器 I 期，雙側睪丸不足 1 ml，無首精。
3 輔助檢查
葉氏骨齡5.3 歲，R 系列分 135 分。
GH 藥物激發試驗提示完全性生長激素缺乏癥。
大腦 MRI 檢查未見異常。
外院查心電圖正常。
串聯質譜(色譜)對常見遺傳代謝病篩查未見明顯異常。
4 診療經過
經患兒家屬知情并簽署知情同意書后，進行基因檢測。
① 細胞遺傳學檢測
方法：采集患兒及其父母的外周血，接種于含植物血凝素培養基進行培養。按常規操作制備染色體，G 顯帶處理。選擇 400 條帶以上的核型進行分析，核型按《2013 人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN)》描述。
結果：G 顯帶核型分析顯示患兒染色體核型為 46.XY, t(4;15) (p14;q26.1);患兒母親和父親 G 顯帶核型分析結果正常，表明患兒為新發 4 號和 15 號染色體易位，見圖 1。
圖 1 患兒外周血 G 顯帶核型分析圖
箭頭：4p 末端和 15q 末端易位
② 單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)芯片檢測
方法：取患兒靜脈血 2 ml，乙二胺四乙酸抗凝，抽提外周血全基因組 DNA。采用美國 Affymetrix 公司提供的 Cyto Scan 750K SNP-Array(含約 200000 SNPs 探針，550000 個 CNV 探針)進行全基因拷貝數變異檢測。取 250 ng 完整基因組 DNA 按照標準試驗流程：Nsp I 酶切，接頭連接，聚合酶鏈反應擴增，產物純化，片段化，標記，雜交進行實驗。采用 Affymetrix Fluidics Stations 450Dx 進行洗滌，Affymetrix 7G 掃描儀進行掃描，掃描信號經 Affymetrix CHAS 軟件進行數據分析。
結果：患兒高密度 SNP-Array 芯片結果為 arr[hg19] 4q13.1q13.3 (63,042,514-74,655,453)×1，在 4q13.1q13.3 存在約 11.6 Mb 的缺失，其父母檢測結果正常。
③ FISH 檢測
方法：采用針對 4q13.2 區域的特異性探針 RP11-111K19(chr4: 67586902-67781121，194kb，棕色信號)進行 4p13.1-p13.3 區域微缺失檢測;針對 4p16.3 區域的特異性探針 RP11-350C22(chr4: 57716-216840，153 kb，紅色信號)、4q35.1 區域的特異性探針 RP11-159A22(chr15: 185524560-185696883，172 kb，綠色信號)、15q26.3 區域的特異性探針 RP11-90E5(chr15: 100030325-100216834，186 kb，綠色信號)驗證患兒 4 號和 15 號染色體的易位。取患兒外周血淋巴細胞培養的細胞懸液制片，玻片進行預處理后，按照試劑說明書步驟探針與染色體經過變性、雜交、洗滌，DAPI 復染，熒光顯微鏡下觀察雜交信號。
結果：患兒中期分裂相 RP11-111K19 探針 FISH 結果顯示其中 1 條 4 號染色體 4q13.2 缺少探針 RP11-111K19 信號，驗證患兒存在 4q13.2 缺失。此外，4 號染色體 RP11-350C22(4p16.3)探針易位至 15 號染色體長臂末端形成衍生 15 號染色體，RP11-90E15(15q26.3)探針仍位于 15 號染色體上。同時 FISH 結果也驗證 4q13.2 缺失染色體與衍生 4 號染色體為同一條染色體，見圖 2。
圖 2 患兒中期分裂相探針 FISH 分析結果
A：
綠色：4q35.1 區域特異性探針;
棕色：4q13.2 區域特異性探針;
箭頭分別顯示缺失相應片段 4 號染色體和正常染色體。
B：
綠色：15q26.3區域特異性探針;
棕色：4q13.2 區域特異性探針;
紅色：4p16.3 區域特異性探針;
1 條 4 號染色體 4p16.3 缺少探針信號，易位至 15 號染色體末端。
5 最終診斷
4q13.1-13.3 微缺失。
6 討論
智力障礙在人群中發病率約為 3%，遺傳因素約占 40%，其中染色體異常和單基因病分別占 25% 和 10%。染色體異常可以用傳統的核型分析和微陣列分析技術檢測。染色體異常可以檢出 5 ～ 10 Mb 以上的片段異常;但受到檢測者經驗、中期染色體的質量以及異常片段本身的結構限制。本研究中患兒 4q13.1-13.3 缺失片段大小為 11.6 Mb，未能在檢測時被發現，其原因是患者本身有染色體的易位，一開始想到的是易位的染色體打斷基因從而導致患者的表型異常;另外 4 號染色體長達 190 Mb，因而當 4q13 這條深帶變窄時，也容易被忽視。微陣列分析技術可以分析全基因組以及亞顯微結構異常，且目前這項技術可以解釋將近 30% 的智力低下病因。2010 年美國醫學遺傳學協會推薦對于智力低下和生長發育遲緩的患者，染色體芯片應該作為一線檢測手段，筆者的研究也證實該點，本研究進一步強調這類患者應用染色體芯片檢測的重要性。
4 號染色體長臂缺失報道較少，發生率約為 1 /10 萬，且其缺失常見于 q33 至染色體末端，而 4q13.1-13.2 區域的缺失報道更為罕見。在已報道的 4 號染色體長臂中間缺失病例中，斷點易發生于 4q13.1，4q13.2 和 4q13.3，但是據筆者所知，目前尚無 4q13.1-4q13.3 缺失報道。雖然所報道病例缺失區域有一定差異，但臨床表現有一定共性，Decipher 數據庫中該綜合征臨床表型包括智力低下、顏面部畸形、鼻梁低平、低位耳、胃食管反流等。有學者研究 4 號染色體長臂中的部分基因與疾病的關系，取得了很大進展。EPHA5 受體在個體發育中發揮重要作用，COOPER 等表明，EphA5 與其配體相互作用后通過阻止促進紋狀體中腦多巴胺神經元釋放調節多巴胺能系統軸突間相互作用，GERLAI 等實驗表明，EPHA5 活化后成年小鼠海馬中的微管蛋白表達水平下調，該結構說明 EphA5 與其配體在中樞神經系統軸突和樹突的形成中發揮重要作用。
本文中患者除了 4q 缺失綜合征常見特征外，還具有不完全性生長激素缺乏和第二性征發育延遲的特點。筆者搜索患者 4q13.1-13.3 微缺失區域的 49個在線人類孟德爾遺傳數據庫基因，發現以下基因與本文患者表型具有相關性。促性腺激素釋放激素受體基因編碼 1 型促性腺激素釋放激素的受體，高表達于促性腺細胞、淋巴細胞、胸腺、卵巢和前列腺。此基因突變可導致部分或全部促性腺激素釋放激素功能喪失，從而導致低促性腺素性功能減退癥(MIM：146110)或無睪癥(MIM：228300)發生。MUC7 編碼唾液腺黏蛋白，其主要表達于支氣管和唾液腺，其主要通過促進口腔細菌清除發揮免疫屏障作用，另外其也有輔助咀嚼、發音和吞咽功能。剩下的泛素活化酶 6、突觸結合蛋白 14 以及 UGT2B 基因家族(UGT2B17，UGT2B15，UGT2B10，UGT2B7，UGT2B11，UGT2B28 和UGT2B4) 皆在雄激素分解代謝中發揮作用。
本文筆者報道 1 例 4q13.1-13.3 雜合缺失合并 4p14 和 15q26.1 染色體平衡易位伴智力低下病例，雖然筆者不能完全排除染色體斷裂處基因打斷對患兒表型影響，但是患者在 4q13.1-4q13.3 區域存在 11.6 Mb 的微缺失，而父母均不存在該缺失，該區域有多達 49 個在線人類孟德爾遺傳數據庫基因，并且多個基因與患者的表型明顯相關，因而患者 4q13.1-4q13.3 微缺失所致的單倍劑量不足更可能是患兒表型原因，但由于報道的病例較少，對該綜合征關鍵區域的進一步明確及來源與表型的關系需要更多病例的積累和分析。SNP-array 技術可以高分辨檢測亞顯微水平的染色體畸變，因此對于染色體微缺失 / 微重復檢測有著較大的優越性，已成為不明原因智力低下、發育異常檢測的重要手段。并且因為該技術精確定位染色體斷裂點，從而有利于基因型與表型關系的研究。