恩替卡韋片說明書

時間：2017-05-18 18:28:35 映卿966由分享

　　恩替卡韋片(博路定)適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。下面是學(xué)習(xí)啦小編整理的恩替卡韋片說明書，歡迎閱讀。

　　恩替卡韋片商品介紹

　　通用名：恩替卡韋片

　　生產(chǎn)廠家: 中美上海施貴寶制藥有限公司

　　批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080798

　　藥品規(guī)格：0.5mg*7片*13盒

　　藥品價格：￥3120元

　　恩替卡韋片說明書

　　【商品名】博路定恩替卡韋片

　　【通用名】恩替卡韋片

　　【漢語拼音】EnTiKaWeiPian

　　【英文名】Entecavir Tablets

　　【成分】恩替卡韋。

　　【化學(xué)名】2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1,9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物

　　【分子式】C12H15N5O3·H2O

　　【分子量】295.3

　　【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

　　【適應(yīng)癥】本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

　　【用法用量】

　　患者應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。

　　推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg兩片)。本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。

　　腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低(參見藥代動力學(xué)：特殊人群)。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者(包括接受血液透析或CAPD治療的患者)應(yīng)調(diào)整用藥劑量。

　　肝功能不全：肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。

　　治療的時間：關(guān)于本品的最佳治療時間，以及長期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。

　　【藥理作用】

　　作用機制：

　　本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內(nèi)的半衰期為15小時。

　　通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的所有三種活性：(1)HBV多聚酶的啟動;(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成;(3)HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160μM。

　　抗病毒活性：

　　在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004μM。恩替韋對拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50的中位值是0.26μM(范圍0.01至0.059μM)，而恩替卡韋對在細胞培養(yǎng)液中生長的1型人類免疫缺陷(HIV)無臨床相關(guān)活性(EC50>10μM)。

　　每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋(相當(dāng)于人體1.0mg的劑量)能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平(病毒DNA水平<200拷貝/ml，PCR法)長達3年之久。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生耐藥相關(guān)性的變化。

　　耐藥性：

　　體外研究在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋怕顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的氨基酸置換(rtL180M和/或rtLM204V/I)，再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，都會造成對恩替卡韋的顯型敏感受性降低更多(>70倍。)

　　臨床研究：

　　核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達到<300拷貝/mL。HbeAg陽性(AI463022研究，n=219)或HbeAg陰性(AI463027研究，n=211)的核苷類藥特初治患者在治療48周后，基因型分析結(jié)果表明HBVDNA多聚酶的基因沒有發(fā)生與表型耐藥相關(guān)基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發(fā)生了病毒學(xué)反彈(HBVDNA從最低上升1個log10)，但沒有發(fā)現(xiàn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的基因型或表型證據(jù)。

　　拉米夫定治療失效的患者：

　　22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后，病毒載量達到<300拷貝/ml。對血清HBVDNA在可測出水平的病人進行基因型分析，結(jié)果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異(rtL180M和/或rtM204/1)的病人中，有7%(13/189)的病人在48周出現(xiàn)rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位點與恩替卡韋耐藥相關(guān)的置換變異。

　　在這13名發(fā)生變異的病人中，有3名病人在48周之發(fā)生了病毒學(xué)反彈(HBVDNA從最低點上≥1個log10)，多數(shù)病人在48周后發(fā)生了病毒學(xué)反彈。

　　交叉耐藥：

　　在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對拉米夫定耐藥(rtL180M和/或rtM204V/I)的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。

　　恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異(HBVDNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異)的重組病毒也完全敏感，體外試驗顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。

　　【毒理研究】

　　遺傳毒性：

　　在人類淋巴細胞培養(yǎng)的實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實驗(使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑)、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉(zhuǎn)染實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實驗和DNA修復(fù)實驗中，恩替卡韋也呈陰性。

　　生殖毒性：

　　在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。

　　在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和13mg/kg/天，即相當(dāng)于人體最高劑量1.0mg/天的28倍(對于大鼠)和212倍(對于家兔)時，沒有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。

　　在大鼠實驗中，當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎—胎鼠的毒性作用(重吸收)、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨)并觀察到額外的腰椎和肋骨。

　　在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎—胎兔的毒性作用(吸收)、骨化水平降低(舌骨)，并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對后代產(chǎn)生影響。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。

　　致癌性：

　　在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽性結(jié)果。

　　在小鼠試驗中，當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。

　　當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加;當(dāng)劑量致人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。

　　當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤(包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤)發(fā)生率增加。

　　在大鼠的試驗中，當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發(fā)生率也增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。

　　目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結(jié)果能否預(yù)測本品對人體的致癌作用。

　　【藥代動力學(xué)】

　　吸收：

　　健康人群口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次，6—10天后可達穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。

　　食物對口服吸收的影響：

　　進食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲(從原來的0.75小時變?yōu)?.0—1.5小時)，Cmax降低44—46%，藥時曲線下面積(AUC)降低18—20%。因此，本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。

　　藥代動力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。

　　代謝和清除：

　　在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。

　　在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達到終末清除半衰期約需128—149小時。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。

　　本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62—73%。腎清除率為360—471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網(wǎng)狀小管分泌。

　　特殊人群：