吃克拉霉素的不良反應

時間：2017-07-01 14:07:00 崇基15由分享

　　克拉霉素是紅霉素的衍生物，20世紀90年代初由日本大正公司開發成功，那么吃克拉霉素的不良反應是什么呢?下面是學習啦小編為你整理的吃克拉霉素的不良反應的相關內容，希望對你有用!

　　吃克拉霉素的不良反應

　　1、可見惡心，胃灼熱，腹痛腹瀉，頭痛。暫時性轉氨酶升高，停藥后可恢復。

　　有膽汁性肝炎的個例。可能出現真菌或具抗藥性細菌導致的嚴重感染，這時應停藥，并作相應治療。可發生過敏反應，輕者為藥疹，蕁麻疹，重者為過敏癥。曾有短暫性中樞神經系統副作用的報告，如焦慮，頭暈，失眠，幻覺，惡夢及意識模糊。不良反應有腹瀉(3%)、惡心(3%)、味覺改變(3%)、消化不良(2%)、腹痛或不適(2%)、頭痛(2%)，一般程度較輕。

　　2、尚可見ALT、AST、LDH、堿性磷酸酶、膽紅素升高(均<1%);白細胞減少(<1%)、凝血酶原時間延長(1%)、BUN升高(4%)、血清肌酐值升高(<1%)等。

　　克拉霉素的檢查

　　1堿度

　　取本品，用水-甲醇(19：1)混合溶液制成每1ml中含2mg的混懸液，依法測定(2010年版藥典二部附錄Ⅵ H)，pH值應為7.5～10.0。

　　2結晶性

　　取本品，依法檢查(2010年版藥典二部附錄ⅨD)，應符合規定。

　　3有關物質

　　取本品適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中含1.0mg的溶液，作為供試品溶液;精密量取5ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%。精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍(2.5%);各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的1.2倍(6.0%)。

　　4水分

　　取本品，加10%咪唑無水甲醇溶液溶解，照水分測定法(2010年版藥典二部附錄ⅧM第一法 A)測定，含水分不得過2.0%。

　　5熾灼殘渣

　　取本品1.0g，依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ N)，遺留殘渣不得過0.3%。

　　6重金屬

　　取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法)，含重金屬不得過百萬分之二十。

　　克拉霉素的生產方法

　　1.以紅霉素為原料，水解脫去氨基上的一個甲基，再和氯甲酸芐酯反應，對5位側鏈四氫吡喃環上的羥基和氨基進行保護，然后在二甲亞砜和四氫呋喃中和碘甲烷反應，對6位上的羥基進行甲基化，再催化氫解脫去保護基，和甲醛反應對氨基進行羥甲基化，最后還原為甲基，即為克拉霉素。

　　2.(1)紅霉素A肟(019-2)的制備在反應瓶中加入無水乙醇50ml和紅霉素(019-1)10.0g(13.6mmol),攪拌下滴加冰醋酸,溶液呈透明后,加入鹽酸羥胺7.0g(100.0mmol),在適當的酸堿緩沖體系下,升溫至50~60 oC ,攪拌反應8~24h. TLC跟蹤確認反應達終點后,終止反應.冷至室溫,過濾除去無機鹽,濾液減壓蒸發至干,得白色固體.將該固體溶于20ml乙酸乙酯中,攪拌下加入4mol/L NaOH溶液,調至pH>=12.靜置分層,有機層用適量水洗滌2~3次后,真空濃縮至干,得白色固體,干燥至恒重,得019-2 9.98g,收率99.9%.含019-2 93.5%,其中E-肟 82.9%,Z-肟10.6%,紅霉素降解產物紅霉素A 8,9-脫水-6,9-半縮酮<=2%(HPLC法).將019-2重結晶得019-2.純品，收率95.6%。

　　(2)2’,4”-O-雙(三甲基硅)紅霉素A 9-O-(1-乙氧基環己基)肟[2’,4’’-Obis(trimethylsilyl)-eryth-romycin A 9-O91-ethoxycyclohexyl]oxime](019-4)的制備在反應瓶中加入乙腈500ml、019-2 50.0g(67mmol)和鹽酸吡啶15.0g(134mmol),攪拌下加入1-乙氧基環己烯(EOCHE)30.0ml(223mmol),在室溫(28 oC)下攪拌反應,反應液逐漸變清無色,3h后全部轉化為紅霉素A9-O-(1-乙氧基環己基)肟(019-3),再加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氨烷(HMDS)50.0ml (240mmol),反應液立即呈白色濁態.攪拌反應2h后,加入4mol/L NaOH溶液調至PH>=10,用乙酸乙酯(200ml*2)提取,有機相用水洗,飽和食鹽水洗,無水MgSO4干燥過夜.過濾,濾液減壓蒸除溶劑得019-4,mp108~110 oC.

　　(3)2’,4’’-O-雙(三甲基硅)6-O-甲基紅霉素A 9-O-(1-乙氧基環己基)肟[2’,4’’-Obis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A 9-O-(1-ethoxycyclohexyl)oxime](019-5)的制備。在反應瓶中加入DMSO/THF(體積比1：1)400ml和019-4(上步一批量),攪拌溶解，再加入碘甲6.0ml(96mmol)和82%的KOH粉末6.0g(88mmol),于0 oC 攪拌反應1h.加水200ml,用乙酸乙酯提取(200ml*2),無水MgSO4干燥有機相,過濾,濾液蒸除溶劑得019-5,mp127~129 oC 。直接用于下步反應。

　　(4)克拉霉素(019)的合成在反應瓶中加入250ml乙醇和水,再加入019-5(上步一批得量),攪拌溶解,攪拌下加入甲酸5.0ml(132mmol),反應數小時后,TLC跟蹤顯示得6-O-甲基紅霉素A 9-O-(1-乙氧基環己基)肟和6-O-甲基紅霉素 A-9-肟，再補加NaHSO3 50.0g(480mmol),攪拌加熱至回流，反應2h.用4mol/L的NaOH溶液調至PH>=10,析出白色固體019,用乙醇重結晶得精品019 24.7g,以紅霉素A計總收率達49.5%,mp222~225 oC .