膽囊癌靶向藥物司美替尼

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　　膽囊癌靶向藥物司美替尼

　　司美替尼，在以前的研究中表明司美替尼還有治療轉移性膽道癌的作用。

　　低分級漿液性卵巢癌的一線治療策略是手術繼以放療。但是，這種腫瘤生長緩慢，對傳統化療藥物反應不佳。由于低分級漿液性卵巢或腹膜癌被證明存在MEK基因突變，研究使用司美替尼靶向促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的MEK-1/2蛋白激酶。研究給予52例患者100mg司美替尼，口服，每日2次，4周為1周期的治療，33%的患者接受了12個或更多周期的治療。研究開始之前，58%的患者已經接受了3輪或以上的化療。司美替尼使81%的患者疾病得到控制。尤其是，8例患者得到完全或部分緩解，34例疾病穩定。中位無進展生存期為11個月，63%的患者無進展生存期超過6個月。此外，患者對司美替尼耐受性良好，僅3例患者發生4級不良事件。

　　MEK抑制劑(絲裂原活化抑制劑)在臨床上的應用逐漸被應用，首先可以應用于治療慢性疼痛上，抑制癌細胞增殖，治療非小細胞肺癌，MEK抑制劑聯用尼羅替尼克服慢性髓性白血病(CML)耐藥。近期的治療轉移性膽道癌及控制低分級漿液性卵巢或腹膜癌。因此，MEK抑制劑司美替尼將成為治療癌癥的一種新藥。

　　膽囊癌靶向藥物司美替尼聯合治療

　　目前針對KRAS突變的非小細胞肺癌患者還不存在靶向治療。司美替尼是MEK1/MEK2抑制劑，下調KRAS、臨床前證據表明在KRAS突變的癌癥患者中聯合多烯紫杉醇能產生增效作用。Pasi A Jne等進行的研究是一項前瞻性、隨機、2期臨床試驗，旨在評估司美替尼聯合多烯紫杉醇對既往接受過治療的晚期KRAS突變的非小細胞肺癌患者的作用。本研究的結果發表在Lancet Oncol 11月的在線期刊上。

　　在本研究中，患者的入組標準為：年齡大于18歲、組織學或細胞學確診為IIIB期-IV期KRAS突變非小細胞肺癌、既往接受過針對晚期非小細胞肺癌的一線治療但療效不佳、WHO整體情況分期為0-1、既往未曾接受過MEK抑制劑或多烯紫杉醇治療、骨髓功能、肝腎功能尚可。符合上述入組標準的患者按照1：1的比例隨機分為口服司美替尼組或安慰劑組?？诜久捞婺峤M的治療方案為在21天的治療周期中每日兩次口服75mg司美替尼，而安慰劑組患者僅服用安慰劑，兩組患者都接受靜脈多烯紫杉醇治療，方案為在21天治療周期的第一天靜脈應用75mg/m2的劑量。研究者、患者、數據分析者、研究資助者不知曉患者所接受的治療方案。研究的研發終點為患者的總體生存期，對所有確診為KRAS突變的患者進行分析。

　　在2009年4月20日至2010年6月30日期間，共有44名患者被納入司美替尼組，有43名患者被納入安慰劑組。在這些患者中，司美替尼組中的一名患者和安慰劑組中的3名患者被排除在有效性分析之外，因為未能確診他們的腫瘤為KRAS突變陽性。在司美替尼組中其中位總體生存期為9.4月而安慰劑組則為5.2月，兩者差距無顯著統計學意義。而在司美替尼組中無進展生存期為5.3月而安慰劑組為2.1月，兩者差距存在統計學意義。司美替尼組中有16名患者出現客觀反應，而安慰劑組無一人出現，兩組差距存在顯著統計學意義。3級或以上的不良反應事件在司美替尼組中為36人而在安慰劑組中28人。最常見的3-4級不良反應為是中性粒細胞減少(司美替尼組/安慰劑組：67%/55%)、發熱性中性粒細胞減少(司美替尼組/安慰劑組：18%/0%)、呼吸異常(司美替尼組/安慰劑組：2%/12%)和虛弱(司美替尼組/安慰劑組：9%/0%)。

　　與安慰劑組相比，司美替尼聯合多烯紫杉醇對晚期KRAS突變的非小細胞肺癌患者治療有效，但同時也存在著較多不良反應事件。本研究的發現敦促我們在KRAS突變的非小細胞肺癌患者中進行進一步的臨床研究。