肺癌靶向藥物新藥

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　　肺癌靶向藥物新藥

　　2017年3月17日，廣州——在日前召開的第一屆勃林格殷格翰中國肺癌論壇上，勃林格殷格翰公司宣布全球首個及目前唯一上市的第二代、不可逆TKI類(絡氨酸激酶抑制劑)靶向藥物阿法替尼將正式登陸中國市場。

　　今年2月，阿法替尼在國內同時獲批兩個適應癥：用于表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性肺癌患者的一線治療，以及肺鱗癌患者的二線治療。

　　中國臨床腫瘤學會理事長、廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授表示，目前肺癌治療已經進入了精準化時代，根據患者基因突變類型選擇靶向治療藥物，將大大提高治療的有效性。阿法替尼擁有全新的作用機制，臨床證據顯示阿法替尼的療效和安全性不僅顯著優于化療，而且是唯一一個一線使用能給患者帶來總生存獲益的精準藥物。該藥物的上市為中國廣大肺癌患者帶來了更多生命的希望，也給醫生們帶來更精準有效的治療選擇。

　　*新一代、不可逆靶向藥物阿法替尼可與表皮生長因子的四個受體不可逆結合，從而全面、持久地阻斷受體的信號傳導，抑制癌細胞生長。

　　*臨床研究顯示，與第一代、可逆的靶向藥物吉非替尼和厄洛替尼相比，阿法替尼可顯著延緩耐藥性出現、為患者帶來更多生存獲益。

　　眾所周知，肺癌是中國乃至世界的頭號癌癥殺手，且發病率持續增加。我國每年新發肺癌病例73.3萬，其中非小細胞肺癌占80%～85%。絕大多數患者發現時已處于中晚期，平均生存期為12.9個月，患者3年及5年生存率分別僅為19%和11%。目前對于晚期非小細胞肺癌，以鉑類藥物為基礎的化療是常規治療方案，但各方案的有效率僅在20%～30%不等。

　　隨著對肺癌基因學方面的認識與日俱增，已發現來自ErbB家族(酪氨酸激酶受體家族)的信號失控與多種腫瘤類型相關，也與預后較差和晚期癌癥相關。ErbB家族包括EGFR(HER-1)，HER-2，HER-3和HER-4。

　　近年來，EGFR-TKIs是晚期非小細胞肺癌治療的熱點，首先被批準上市的是以吉非替尼、厄洛替尼為代表的一代TKI。這些藥物只抑制EGFR的作用，且與EGFR的結合是可逆的，因此在用藥10個月左右后會出現病情惡化。一代TKI尚不能完全滿足醫生和患者的期望，研發人員將重心轉向能與激酶發生共價結合的不可逆性TKI，于是二代TKI藥物阿法替尼應運而生。它對所有ErbB受體家族進行不可逆地抑制，因此與一代TKI相比，阿法替尼對癌細胞生長的阻斷更全面、更持久。

　　肺癌靶向藥物新藥的不一樣

　　據上海交通大學附屬胸科醫院肺部腫瘤臨床醫學中心主任陸舜教授介紹，阿法替尼在進入中國之前，就已經有充分的數據顯示其相較于傳統化療藥物治療晚期非小細胞肺癌的優越性。較一代EGFR-TKi和化療相比，在Del19上顯示總生存差異。且在EGFR 突變患者中與一代TKI藥物相比中顯示一定的PFS和TTF的獲益。 在鱗癌二線患者中顯示總生存獲益。

　　Lux-Lung 3研究(對照組為培美曲塞/順鉑)和LUX-Lung 6研究(對照組為吉西他濱/順鉑)表明，在伴有Del19突變、即最常見EGFR類型的患者中，阿法替尼一線治療相比化療可顯著提高生存獲益和降低患者的死亡風險。LUX-Lung 3研究的中位OS分別為33.3個月和21.1個月;LUX-Lung 6研究的中位OS分別為31.4個月和18.4個月)。

　　后來進行的與一代TKI藥物的頭對頭研究，阿法替尼再次勝出。LUX-Lung 7研究表明，相較于吉非替尼，一線使用阿法替尼治療可以將肺癌進展的風險顯著降低26%，而且隨著時間推移，阿法替尼組無進展生存期的改善較吉非替尼組更加明顯(HR=0.73，P=0.0165;18個月時，26%比15%，P=0.0176;24個月時，18%比8%，P=0.0184)。在晚期肺鱗癌患者進行的LUX-Lung 8研究表明，與厄洛替尼相比，阿法替尼治療組腫瘤進展風險降低19%，無進展生存期對比(2.6月vs 1.9月;HR= 0.81，P=0.0103);患者死亡風險也降低了19%，總生存期對比(7.9月vs 6.8月;HR =0.81，P=0.0077)。同時，阿法替尼治療組有更多患者的整體健康相關的生存質量(36% vs 28%，P=0.041)得到改善。

　　同時，由于阿法替尼在中國大陸外已上市多年，積累了豐富的臨床經驗和真實世界數據。在一項中國臺灣進行的晚期肺癌患者中比較阿法替尼(n=81)、吉非替尼(n=304)或厄洛替尼(n=63)作為一線治療的研究中，在EGFR Del19患者中，阿法替尼疾病無進展生存(PFS)顯著優于吉非替尼。另一項日本回顧性分析顯示，阿法替尼(n=28)較吉非替尼(n=83)有延長至治療失敗時間(TTF)和總生存(OS)的傾向。

　　“來自隨機對照研究和真實世界研究數據一致證明了阿法替尼的療效和安全性，以及與一代TKI相比較的優勢，這對于臨床腫瘤醫生和晚期非小細胞肺癌患者而言是一個鼓舞人心的醫療進步，為中國阿法替尼的開展應用提供了極具價值的參考。”吉林省腫瘤醫院院長程穎教授評論道。